〖嘉城社区网〗 - Powered by Discuz! Board

标题: 美国：长寿药或成真实验小鼠寿限延长12%2 [打印本页]

作者: 老叟 时间: 2012-3-29 09:27 标题: 美国：长寿药或成真实验小鼠寿限延长12%2

　　控制衰老
　　TOR蛋白可以影响衰老进程的看法，形成于20世纪90年代中期的一系列发现：饥饿状态下，细胞会降低TOR蛋白的活性，抑制自身生长。其实在此之前，老年学家就已经观察到类似的现象：1935年，美国康奈尔大学的营养学家克里夫·麦凯伊(Clive McCay)发现，减少幼鼠的食物供应，可使它们生长发育变慢，寿命延长。从那以后，还有很多研究都证实，限制能量摄入，可以延长从酵母、蜘蛛到狗的多个物种的最大受限，而且初步研究还表明，在猴子中也有类似的效应。如果从幼年起，恒河猴就减少三分之一的能量摄入，可使寿命延长30%～40%，机体老化得到明显遏制，使老年恒河猴看上去年轻而健康。
　　尽管这种做法并非总是有效，比如有些实验小鼠的寿命反而会缩短，但大量证据表明，限制能量摄入确实可以让老年人更健康，就像那些恒河猴一样。因此，对于研究机体老化的科学家来说，找到一种药物，在不用限制人们饮食的情况下，就可以起到改善老年健康的作用，这绝对是大功一件。
　　到本世纪初，科学家对TOR蛋白的了解已经非常深入，他们推测，阻断TOR蛋白在细胞中的种种作用，就可以起到类似能量限制的效果。2003年，瑞士弗里堡大学的访问学者、匈牙利科学家蒂伯·维莱(Tibor Vellai)在研究线虫时，得到了抑制TOR蛋白活性可以对抗衰老的首个证据：通过基因技术，阻止TOR蛋白的合成，可使线虫的寿命延长两倍。一年后，美国加州理工学院的潘卡基·卡帕西(Pankaj Kapahi)发现，抑制TOR蛋白的活性也能延长果蝇的平均寿命，抵消高能量摄入带来的不利影响，就像果蝇一直在限制能量摄入。2005年，当时任职于华盛顿大学的布莱恩·肯尼迪(Brian Kennedy)和同事在研究中，再次证明了TOR蛋白与衰老间的关系：他们阻断酵母的TOR信号通路后，酵母细胞的寿命延长了。
　　这些以及其他关于TOR蛋白的研究特别让人感兴趣的原因是，它们证明了，抑制TOR蛋白的活性不仅具有能量限制的效果，还能像某些突变基因一样，延长动物的寿命。这些突变基因就是所谓的“长寿基因”(gerontogene)，首个这类基因是在10多年前发现于蛔虫体内——后来的研究表明，“长寿基因”的作用机制是阻断胰岛素信号通路。衰老一直被认为是一个极端复杂的过程，但上述发现却表明，通过改变单个基因，是可以显著延缓衰老过程的，这为药物延缓衰老提供了可能性，也使老年医学成为一个热点研究领域。在20和21世纪之交，科学家又在小鼠中相继发现了多种“长寿基因”，它们会阻断生长信号，比如由胰岛素以及与其极为相似的一种激素——胰岛素样生长因子1(insulinlike growth factor 1)携带的信号。2003年，一个携带“长寿基因”的小鼠打破了长寿纪录：它存活了近5年时间，而一般情况下，实验室小鼠的寿命不会超过两年半。这些发现让科学家更加相信，衰老是可以延缓的。
　　你或许认为，TOR蛋白、能量限制以及“长寿基因”间的关联，会使科学家加快步伐，检验雷帕霉素在延缓哺乳动物衰老进程上的效果，但实际上，直到本世纪的首个10年快要结束时，“科学家都没有认真对待TOR蛋白，”美国得克萨斯大学巴夏普长寿与衰老研究所的老年医学家史蒂文·奥斯塔德(Steven Austad)说。这是因为雷帕霉素是免疫抑制剂，长期广泛应用会对哺乳动物产生毒害作用。不过，奥斯塔德的一位同事泽尔顿·戴夫·夏普(Zelton Dave Sharp)在回顾了TOR相关的多项研究之后，却产生了不同的想法。2004年，在他的游说之下，一项针对寿命期限的小鼠研究开展起来——在研究中，工作人员会长期给小鼠喂食雷帕霉素。
　　起初，这项由美国国家老年研究所资助的研究并不被人看好，因为小鼠的初次给药时间太晚，在小鼠20个月大时才给药，这已相当于人类60岁。在这种前提下，即使限制能量摄入，也不能有效延长老龄小鼠的寿命。所以在当时，“没有一个人相信雷帕霉素会起作用，”奥斯塔德说。但到2009年，这项研究却取得了历史性突破：参与研究的三个美国实验室——巴夏普长寿与衰老研究所的兰迪·斯特朗(Randy Strong)实验室、杰克逊实验室的戴维·E·哈里森(David E. Harrison)小组和密歇根大学安阿伯分校的理查德·A·米勒(Richard A. Mille)实验室共同报告说，与对照组小鼠相比，雷帕霉素使老年雄鼠和雌鼠的寿命分别延长了惊人的28%和38%，最大寿限则分别延长了9%和14%。
　　这项让人兴奋的研究结束之后，其他科学家迅速跟进，他们的研究也都突显了TOR蛋白在衰老过程中的重要作用。英国伦敦大学学院的科学家发现，一种名为S6K1的基因可以编码一种酶，能增强mTOR蛋白的作用，因此抑制该基因的表达后，雌鼠便不容易患老年疾病，最大寿限也得到延长(奇怪的是，这种方法对雄鼠无明显作用)。另外，首次在小鼠实验中取得突破的那三个美国实验室还发现，从小鼠9个月大时开始喂食雷帕霉素，与在20个月大时喂食的效果相同，这说明雷帕霉素主要在老年期发挥作用，可能是因为在老年期，身体机能开始减退，疾病多发，而雷帕霉素的作用就是阻止这些疾病的发生。
　　抑制TOR蛋白的活性可以延长多个物种的寿命，对于研究衰老的科学家而言，这一事实就像是在一片分子迷雾中突然亮起的一盏明灯。不过，这并不是说其他与衰老相关的通路就不重要。实际上，老年医学家越来越有这样一种看法：能量限制所影响的生理途径，属于一个很复杂、有很多分支的网络，而这个网络可以用多种方法加以“校正”，使动物的衰老过程不会衍生疾病。网络的组成单元包括一些胰岛素相关的酶和蛋白质，比如可在细胞中触发应激反应的FoxO蛋白。还有很多证据表明，在哺乳动物中，去乙酰化酶可以引起类似于能量限制的效应，而且在某些环境下，它还会参与抑制TOR蛋白的活性。不过，至少在很多动物(可能也包括人类)中，TOR蛋白似乎才是这个网络的“CPU”，它会综合各种输入信息，控制机体的衰老速率。

　　寻找人类的“雷帕霉素”
　　如果TOR蛋白是衰老的加速器，我们有什么办法阻止它发挥作用？雷帕霉素基本排除在外，因为它有严重的副作用，例如升高胆固醇水平，导致贫血和阻碍创伤修复过程。
　　二甲双胍(metformin)也许是一种选择，但还需要很多研究来检验它的作用。这种药物最常用的用途是治疗糖尿病——数百万人长期服用，以降低血糖水平。虽然具体机制尚不清楚，但它确实能阻断TOR信号通路，激活另一个与衰老相关的酶AMPK(能量限制也可以激活该酶)，促进细胞的应激反应。在小鼠实验中，科学家还发现，二甲双胍在基因层面上的作用，类似于能量限制的效果，而且一些证据表明，这种药物也许能提高啮齿类动物的最大寿限。要知道二甲双胍在人类中是否也有类似于能量限制的效果，可能还得等待几年。现在，科学家正在做严格的小鼠实验，看它是否真能延长寿命。
　　如果能达到雷帕霉素在小鼠中的效果，那么人的平均寿命将延长5～10年，这是一个巨大的进步。因为在上个世纪里，发达国家的人口寿命已经有了十足的进步，要想十尺竿头更进一步，就会像顶级运动员想要进一步提高哪怕一丁点儿成绩一样艰难——美国人的平均寿命在20世纪增长了50%以上，而在过去10年，只增长了不到2%(20世纪，中国的人口平均寿命从30岁左右增长到2000年的71.4岁，增幅超过100%；而在本世纪头十年，从2000年的71.4增长到2009年的73.05，增幅约2.3%)。
　　由于我们已经尽可能降低了新生儿及幼儿死亡率，延长寿命只能寄希望于降低老年病的发病率和致死率，而老年病治疗费用的爆炸式增长说明，这实在是一个高难度任务。但是，延缓衰老的药物却可以做到这一点：它们相当于预防性药物，可以阻止或延缓老年痴呆、骨质疏松、白内障、癌症、肌肉萎缩、耳聋甚至皱纹这样的老年疾病的发生和发展，就像控制血压和血脂的药物能预防心脏病一样，提高我们的生活质量，让生命一直充满活力，直到死去。
　　研发抗衰老药物并不容易，其中一个障碍就是难以客观衡量人的衰老速度。建立一个好的评判标准，有助于科学家判断一种潜在药物的有效性，这样就避免了，必须要开展一项费时费力的临床实验后才能作出判断。但不管怎样，寻找安全有效的抗衰老药物都值得我们为之努力，即使不能延长寿命，只要能改善老年人的健康，也是大功一件。
　　谁能想到，50年前的一瓶土壤样本会造就如此重要的研究成果，会对人类未来产生如此深远的影响。

欢迎光临〖嘉城社区网〗 (http://162.218.51.55/)